Un estudio del Centro de Regulación Genómica, situado en Barcelona, y publicado en la revista 'Cell Reports', explica uno de los mecanismos usados por el melanoma para desarrollar resistencia a los fármacos. En respuesta al tratamiento, los melanomas 'rompen' partes de su gen BRAF, también conocido como una "deleción genómica".
Esto ayuda al tumor a crear versiones alternativas de la proteína (altBRAFs) que carecen de regiones a las que se dirigen los inhibidores de BRAF, haciendo que los fármacos sean menos eficaces. El hallazgo fue consistente en varios modelos de laboratorio y muestras tumorales de pacientes.
El gen BRAF produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control
Alrededor de 1 de cada 2 pacientes con melanoma tendrá mutaciones en el gen BRAF. Este gen normalmente produce una proteína que ayuda a controlar el crecimiento celular, pero las mutaciones hacen que las células crezcan y se dividan sin control, lo que ocurre en muchos tipos diferentes de cáncer, pero especialmente en el melanoma.
Nuevas vías para desarrollar terapias
Los hallazgos son importantes porque se pensaba que los altBRAF se fabricaban a través de 'splicing', un proceso biológico que las células usan para sintetizar diferentes proteínas del mismo gen. El descubrimiento que indica que las deleciones genómicas, y no el 'splicing', son la causa de la creación de altBRAFs, cambia el enfoque de futuras estrategias terapéuticas.
"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable. Saber que las deleciones genómicas son la causa abre nuevas vías para desarrollar terapias que podrían ayudar de forma más eficaz a los pacientes con mutaciones BRAF", explica el profesor de investigación ICREA Juan Valcárcel, coautor del estudio e investigador del Centro de Regulación Genómica.
"Durante años, hemos sabido que algunos pacientes producen altBRAF y que estos ayudan al cáncer a resistir a la acción de los fármacos, pero no entendíamos el mecanismo responsable"
Inesperadamente, el estudio encontró las mismas deleciones genómicas en melanomas que aún no habían sido tratados con la combinación de fármacos. En otras palabras, los melanomas desarrollan, de forma natural, unos mecanismos que imitan la resistencia a los fármacos, incluso sin estar expuestas a ellos. El hallazgo permite mejorar la eficacia de las terapias de primera línea, por ejemplo, identificando estos mecanismos de resistencia con cribajes genéticos.
Aún más sorprendente, el estudio también muestra que las deleciones genómicas podrían ser un mecanismo de oncogénesis y resistencia más extendido de lo que se creía. Aunque es poco común, los autores del estudio encontraron evidencia de deleciones genómicas en melanomas con un gen BRAF que funciona normalmente, así como en otros tipos de cáncer, incluido el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer de mama, el cáncer de riñón y el cáncer de próstata.
"Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs"
Los hallazgos podrían extender la proporción de pacientes que se beneficien de tratamientos que actualmente se encuentran en desarrollo clínico. "Hay una clase emergente de fármacos conocidos como inhibidores RAF de segunda generación. A diferencia de los inhibidores de BRAF, estos fármacos tienen un amplio espectro y, por lo tanto, podrían inhibir la función de los altBRAFs. Los ensayos clínicos que evalúan su eficacia también deberían ampliarse para incluir a pacientes con melanoma con un gen BRAF que funcione normalmente, y posiblemente a otros tipos de cáncer que expresen altBRAFs", explica el líder del estudio, el oncólogo Francisco Aya Moreno.
El estudio ha sido liderado por Francisco Aya Moreno y codirigido por el profesor Juan Valcárcel del Centro de Regulación Genómica y la Dra. Ana Arance del IDIBAPS. También se ha llevado a cabo en colaboración con el grupo de investigación de Nuria López Bigas en el IRB Barcelona. Desde que finalizó su doctorado en el CRG, el Dr. Aya Moreno ha vuelto al servicio de Oncología Médica del Hospital Clínic de Barcelona.
El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel
El melanoma produce la mayoría de las muertes por cáncer de piel. La incidencia mundial sigue aumentando y se necesitan tratamientos nuevos y más eficaces para aliviar la carga sanitaria de la enfermedad. Un avance importante en los últimos años está en el uso clínico de pruebas genéticas para buscar mutaciones específicas y usar fármacos dirigidos a estas dianas terapéuticas para un tratamiento más personalizado y eficaz.
Día Mundial contra el Melanoma
No te pierdas la entrevista el próximo 23 de mayo a María Unceta-Barrenechea, fundadora de María D’uol, firma vasca que nace con la vocación de cuidar la piel y responsable de poner en el mercado la primera línea de cosméticos que contribuye a prevenir y reparar los efectos secundarios que padece la piel durante los tratamientos oncológicos. La experta detallará en la entrevista con Grupo Noticias el valor de cuidar la piel en una jornada en la que se celebra el Día Mundial contra el Melanoma.
