La IA revela que el ADN no está encerrado en las células como se pensaba

Mediante un nuevo método computacional basado en inteligencia artificial, los científicos descubrieron que la mayoría de los nucleosomas contienen secciones de ADN parcialmente accesibles a la célula, en lugar de estar completamente enrolladas y almacenadas. Los hallazgos revelan una forma hasta ahora desconocida en la que las células controlan sus genes.   "Antes se creía que, en lo que respecta a los nucleosomas, los genes se activaban o desactivaban, pero estamos descubriendo que es más bien como un regulador de volumen", aporta Vijay Ramani, doctor e investigador del Instituto Gladstone, uno de los científicos que lideró el nuevo estudio. "Se trata de un código organizativo completamente nuevo para el genoma".

Todas las células del cuerpo poseen el mismo ADN, pero cada una utiliza únicamente los genes relevantes para sus funciones específicas. Para lograrlo, las células cuentan con sistemas complejos que controlan qué genes son accesibles y cuáles se almacenan. Los nucleosomas se han considerado durante mucho tiempo uno de los elementos principales de este sistema de almacenamiento.

Por eso, los investigadores suelen estudiar la cromatina, que es todo el ADN de una célula empaquetado mediante nucleosomas, para hacerse una idea de qué genes utiliza una célula.

SAMOSA

El laboratorio de Ramani desarrolló previamente una tecnología llamada SAMOSA, que por primera vez permitió mapear la ubicación de los nucleosomas a lo largo de moléculas de ADN individuales. Su nueva herramienta, IDLI (Iteratively Defined Lengths of Inaccessibility), se basa en ese trabajo y utiliza un modelo de IA entrenado para reconocer diferencias sutiles entre las estructuras de los nucleosomas dentro de los datos de secuenciación de SAMOSA.

En lugar de limitarse a localizar cada nucleosoma, la técnica IDLI analiza los datos en dos dimensiones, a lo largo de la fibra de ADN y dentro de cada nucleosoma, para estudiar su estructura interna.   Cada nucleosoma está formado por ocho bloques de construcción distintos, y la técnica IDLI puede detectar si todos esos bloques están presentes y firmemente unidos entre sí. La ausencia o la separación de algunos bloques indica que el nucleosoma está distorsionado, con secciones de ADN parcialmente expuestas.

Los científicos utilizaron su nueva herramienta para analizar la cromatina de células madre embrionarias de ratón. Descubrieron que más del 85 por ciento de los nucleosomas presentaban algún grado de distorsión. "Nuestros hallazgos sugieren que el genoma es mucho más dinámico y accesible de lo que la comunidad científica creía", apunta Ramani.

Fundamentalmente, el equipo demostró que las distorsiones del ADN no son aleatorias, sino que están cuidadosamente programadas por la célula. Identificaron 14 estados estructurales distintos de los nucleosomas, cada uno asociado con diferentes niveles de actividad genética. Los mismos patrones aparecieron en células madre humanas que se diferenciaban en células similares a las del hígado, y en células hepáticas extraídas directamente de ratones.

Un cambio fundamental

Para Hani Goodarzi, doctor en filosofía e investigador del Arc Institute, quien dirigió el estudio junto con Ramani, los hallazgos representan un cambio fundamental en la forma en que los científicos deben concebir la cromatina.   "Antes, nuestra comprensión de la cromatina era un poco como leer un texto que solo contenía sonido y silencio: solo dos estados", dice Goodarzi. "Ahora podemos ver que es mucho más compleja. Hay letras y palabras, y hemos descubierto un nuevo tipo de gramática que las controla".

El equipo también demostró que los factores de transcripción, proteínas especiales responsables de activar y desactivar genes, influyen directamente en la estructura de los nucleosomas. Al eliminar dos de estas proteínas de las células, los patrones de distorsión de los nucleosomas cambiaron de forma predecible. Estos hallazgos sugieren que los factores de transcripción son responsables de que los nucleosomas permanezcan abiertos o cerrados.   "Esto se suma a las muchas maneras diferentes en que una célula puede regular ciertos procesos, haciendo que partes del ADN sean más o menos accesibles", comenta Ramani.

Para muchas afecciones complejas, los científicos no han podido identificar cambios específicos en el ADN que desencadenen la enfermedad. Esto se debe probablemente a que enfermedades como el cáncer y la neurodegeneración surgen de pequeños cambios simultáneos en muchos genes: genes que deberían estar completamente inactivos, pero que en cambio son interpretados por la célula, o viceversa. Ramani considera que los 14 nuevos estados de los nucleosomas son una especie de indicador de esos cambios.   "Estos son precisamente los estados que resultan ser muy importantes en términos de relevancia para la enfermedad", agrega Ramani. "La mayoría de las enfermedades complejas giran en torno a la gradación; tal vez un gen esté activo, pero a la mitad del nivel normal, o tal vez esté activo en el tipo de célula equivocado".

Los investigadores también ven potencial en la aplicación de esta nueva herramienta a la investigación sobre el envejecimiento. La estructura de la cromatina cambia de forma predecible a medida que las células envejecen, y algunos de esos cambios parecen ser reversibles. Ramani prevé utilizar IDLI para mapear cómo cambian los estados de los nucleosomas en diferentes tejidos durante el envejecimiento.

Este tipo de estudios podrían, con el tiempo, conducir a terapias que restauren los patrones saludables de nucleosomas en el envejecimiento o la enfermedad. "Estamos estudiando el idioma, pero en última instancia, queremos aprender a hablarlo para poder controlarlo y modificarlo", finaliza Goodarzi. "No estamos aquí solo para observar la biología; en algún momento queremos intervenir".