A finales de 1939 se habían registrado los primeros casos de tifus en la ciudad. Esa primera ola alcanzó su máxima incidencia en abril de 1940; para el verano ya se había disipado. El tifus es causado por la bacteria Rickettsia prowazekii, que transmiten los piojos; tiene un periodo de incubación de 14 días, provoca fiebre alta, dolor de cabeza y muscular, nauseas, escalofríos y sarpullidos extensos. Conforme progresa, aumenta la debilidad, se producen delirios, y pérdida de consciencia en algunos casos. Los peores desembocan en la muerte.
Una vez creado el gueto, las autoridades alemanas bloquearon el suministro de alimentos a su población, que tuvo que conformarse con lo poco que conseguía comprar el Consejo Judío. El hambre empezó a hacer mella, provocando muchas muertes por inanición. Aunque más adelante, en mayo de 1942, se levantó el bloqueo, la comida que suministraban los alemanes no llegaba al mínimo de subsistencia. En los meses siguientes, hasta julio de ese año, se registraron entre cuatro y cinco mil muertes al mes, aunque la cifra real debió de ser al menos el doble.
El tifus regresó a Varsovia justo tras la creación del gueto. La segunda ola fue peor. La salud de la gente se había deteriorado sobremanera como consecuencia de las restricciones severas de espacio, jabón y comida impuestas. Aunque oficialmente hubo veinte mil enfermos de tifus, la cifra real debió de rondar los cien mil, la cuarta parte de la población del gueto, tal y como atestiguan diferentes informes de la época. La enfermedad fue causa directa de unas veinticinco mil muertes, e indirecta de muchas más.
La incidencia del tifus creció a lo largo de 1941, hasta que en otoño empezó a remitir. Al llegar el verano siguiente había desaparecido. No era lógico que la epidemia detuviese su progresión al comienzo del otoño; lo esperable es que hubiese seguido creciendo hasta alcanzar una incidencia máxima al final del invierno de 1942. Un equipo internacional de investigadores ha utilizado modelos epidemiológicos para simular la dinámica de la epidemia de tifus y a partir de sus modelos han llegado a la conclusión de que el índice reproductivo básico del patógeno, el R0(t), alcanzó un máximo de casi 2,5 en mayo de 1941 y a partir de ese momento empezó a bajar, igualándose a 1 en enero de 1942 y llegando a cerca de 0,5 en julio de ese mismo año (si vale más de 1, la epidemia se extiende, si menos, retrocede).
Según los investigadores, fueron las actuaciones puestas en práctica por los judíos del gueto las que acabaron con la epidemia, incluso aunque muchas no pudieron ser implantadas de forma efectiva. Las principales se orientaron a formar a la población en higiene y salud, mantener limpias las estancias, promover el distanciamiento y aislar a los enfermos. Se salvaron así decenas de miles de vidas, quizás tantas como todas las que se habían perdido por hambre y enfermedad. Casi todos los supervivientes del gueto, más de doscientas sesenta mil personas, fueron deportadas a Treblinka, donde fueron asesinados. No se pudieron salvar del exterminio.
